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Q：原位凝膠交聯固化后，再做體外釋放，如何交聯固化，如何控制固化后的形態，這個方法重現性怎么樣？

A：不同釋放機理的制劑，固化方式可能不同，例如溫敏型凝膠，就可以很好的控制固化溫度，這樣方法的重現性就會高，有些則需要借助于裝置進行，甚至可能需要接入加快交聯的試劑或材料，凝膠劑釋放方法的開發第一步就是需要考慮固化的情況和形態，通常固化重現性高的，方法重現性就會好。

Q：釋放度方法上樣重現性如何控制，采用定制裝置上樣嗎？

A：釋放度方法如何保證重現性是非常關鍵也是非常挑戰的一個問題，首先需要分析出重現性差的原因在哪里，再有針對性的去解決。上樣的一致性是保證重現非常重要的一個環節，比如在流通池中不同上樣方式往往釋放行為的差異很大。控制上樣重現的方式有很多，比如控制上樣速度，保持力度一致；通過調整上樣量、介質、釋放條件摸索適宜的固化體積；定制符合產品特性的投樣裝置也是提高上樣重現性的一種方式。

Q：劑量傾瀉實驗，體外研究方法怎么研究，還是僅僅開展體內研究？

A：多數情況下，體內/體外，都需要進行研究。最近隨著FDA對于減少動物實驗方面的考慮，重點更多是圍繞如何在體外模擬環境下考察劑量傾瀉。比如模擬體內可能出現的持續溫度變化，注射部位pH變化, 模擬出現持續外力擠壓、劇烈運動摩擦等情形進行考察。

Q：如何解決基于 GDO/SPC 脂質液晶的原位凝膠制劑的藥物突釋問題？

A：總體上說這個體系對藥物突釋控制是非常難的，已經接觸到的項目都有比較高的突釋，解決思路從如下兩點來考慮：

（1）優化 SPC/GDO 配比，提高 GDO 比例可以促進反立方相 / 反六方相（致密、孔徑小），抑制層狀相。但如果太高，也會出現不能wan全溶解且制劑通針性不能滿足要求的情況。

（2）溶劑體系優化（控制擴散速率），比如降低溶劑含量，減少溶劑被體液帶走的比例，核心原則為溶劑越少、擴散越慢，突釋越低；但需保證前體可注射。

Q：原位凝膠的關鍵質量屬性有對粒度分布的控制，這個指標對釋放的影響如何？

A：對于混懸型的凝膠劑，粒徑是其體內和體外釋放重要影響因素，一方面從溶解速率的角度看，粒徑大小與溶劑速率息息相關，進而影響釋放的行為，另一方面從穩定性的角度看，凝膠制劑在存儲和使用過程中，受處方組成和環境變化的影響可能引起粒度大小和分布的變化進而影響釋放。所以粒度的控制對于混懸型凝膠劑是非常重要的一個指標。

Q：原位凝膠類產品是否檢查pH值和滲透壓？

A：這兩項是注射安全性相關的檢查項，根據凝膠類產品是油性還是水性的，考慮pH和滲透壓是作為質控，還是研究考察項。若是水性的且直接反映制劑的特性，需要對這兩項進行考察；若是油性的，很多時候無法直接來檢查這兩項，需結合給藥量和體內溶劑交換速度考慮安全性影響，依情況設立質控替代項（水飽和或提取）或研究考察項。